急性薬物中毒患者における鎮静鎮痛管理法の変化とその影響(Influence of new analgesia and sedation management in acute drug intoxication patients)

Abstract

【目的】近年様々なガイドラインが公表され，鎮静鎮痛管理法は大きく変化している。しかし，管理法の変化が臨床にどのような影響を及ぼしているかは不明である。本研究は，急性薬物中毒患者を対象として，鎮静鎮痛管理法の変化とその影響を明らかにすることを目的とした。【対象】当センターにおいては，2010年から鎮静スケールを用いて薬剤の投与量を調節する管理を行っている。また2011年にデクスメデトミジンの長期使用が可能となったこと，2012年に鎮痛スケールを導入したことから，2010年から2012年は移行期と考え，その前後のそれぞれ2年間（前期：2008，2009年，後期：2013，2014年）で人工呼吸器管理を要した急性薬物中毒患者を対象とし比較検討した。【結果】対象患者は前期52人，後期94人であり，背景因子に有意差は認めなかった。前後期の間で，ミダゾラム，プロポフォールの使用量は減少し，人工呼吸期間は35時間から29時間に有意に短縮していたが，ICU滞在期間は短縮していなかった。薬剤費用については3,650円から4,600円と有意に高額となっていた。【結語】急性薬物中毒患者において新しい鎮静鎮痛管理法は，鎮静剤の使用量減量，人工呼吸期間短縮を来すが，一方で薬剤費用は高額となっており，医療経済的な面から薬剤の選択には注意が必要である。 Aims: Many guidelines have been published in the recent years. Meanwhile, the management of analgesia and sedation has been changing. Therefore, the influence of new analgesia and sedation management is unknown. The purpose of this study was to clarify the changes to analgesia and sedation management and its impact on acute drug intoxication patients. Methods: Since 2010, we started to manage light sedation using a sedation scale and adjusting the dosage of sedatives. Additionally, since long–term use of dexmedetomidine became possible in 2011 and the introduction of an analgesia scale in 2012 in our ICU, we considered the years 2010 to 2012 as the transition period. We defined the timeframe from 2008 to 2009 as the earlier period and the years 2013 to 2014 as the later period. Patients with acute drug intoxication that required mechanical ventilation were compared between the two periods. Results: There was no significant differences in the baseline characteristics. The dosage of midazolam and propofol was significantly reduced between the two periods. The duration of mechanical ventilation decreased from 35 hours to 29 hours, but ICU length of stay was not significantly shortened. The total drug costs were significantly increased from 3,650 yen to 4,600 yen. Conclusion: New analgesia and sedation management leads to the reduction of sedatives dosage and the shortening of mechanical ventilation duration; notwithstanding, total drug costs increased for patients with acute drug intoxication. From the viewpoint of medical economics, attention should be paid to drug selection. 近年様々なガイドラインを背景として鎮静鎮痛管理法は変化している 1, 2。集中治療室において，以前は深い鎮静により患者を不動化する管理が標準的に行われてきた。しかし，深い鎮静による呼吸抑制 3，人工呼吸器離脱遅延 4, 5, 6, 7，精神障害 8, 9, 10, 11など様々な問題が指摘されるようになる一方で，浅い鎮静管理が，人工呼吸期間，ICU滞在期間の短縮 5, 12，薬剤使用量の減量 12に寄与し，さらには医療費の削減 13にもつながると報告され，現在では浅い鎮静管理法が標準的となっている。 これまでの報告はICU患者全体に関するものであり，ある特定の疾患群に対して新しい鎮静鎮痛管理法がもたらす影響に関する報告は少ない。人工呼吸期間，ICU滞在期間が比較的短い急性薬物中毒患者に対して，鎮静鎮痛管理法の変化がどのような影響を及ぼしているかは不明である。 本研究は，急性薬物中毒患者に対して鎮静鎮痛管理法の変化が与える影響を明らかにすることを目的とした。 なお，本研究については，当院倫理委員会の承認を得ている。また個人情報保護法に基づいた匿名化に配慮した。 当院の救命センターにおいては，Fig. 1に示すように2010年からRichmond agitation–sedation scale（RASS）を用いて1～2時間ごとに鎮静状態を評価し，浅い鎮静を目標に設定したプロトコールに基づいて，鎮静剤の投与量を調節する管理を行っている。また2011年にデクスメデトミジンの長期使用が可能となったこと，2012年からbehavioral pain scale（BPS）を導入して鎮痛の程度を評価し，鎮痛剤を積極的に使用し始めたことから，2010年から2012年は移行期と考え，2008，2009年を前期，2013，2014年を後期と設定した。 Change in the management of analgesia and sedation in our facility. Previously, we increased sedatives if patients became agitated. Since 2010, we started to manage light sedation using a sedation scale and adjusting the dosage of sedatives. Additionally, since long–term use of dexmedetomidine became possible in 2011 and the introduction of an analgesia scale in 2012, we considered the years 2010 to 2012 as the transition period. We defined the years 2008 to 2009 as the earlier period and the years 2013 to 2014 as the later period. RASS: Richmond agitation–sedation scale, DEX: dexmedetomidine, BPS: behavior pain scale 前期，後期に当センターに入院して人工呼吸器管理を要した急性薬物中毒患者を対象とし，診療録から背景因子，人工呼吸期間，ICU滞在期間，鎮静鎮痛管理に使用した薬剤の種類，使用量，薬剤費用について後方視的に比較検討した。さらに後期を鎮痛剤（フェンタニルおよびデクスメデトミジン）の使用の有無で2群に分け，前期，後期鎮痛剤なし（以下，後期鎮痛－），後期鎮痛剤あり（以下，後期鎮痛＋）の3群において，人工呼吸期間，ICU滞在期間，鎮静剤使用量，薬剤費用について検討した。 重症度を揃えるため，薬物過量服用患者を選択基準とし，危険ドラッグ服用患者，薬物誤飲患者は対象から除外した。 統計解析は，Prism 7（GraphPad Software, Inc. CA, USA）を用いて行い，有意水準5%未満を有意とした。 対象患者は前期52人，後期94人であり，年齢，男女比，体重，来院時の意識レベル（Glasgow coma scale: GCS），服用薬剤総錠数といった患者背景については，前期と後期の間に有意な差はなかった（Table 1）。また前期，後期鎮痛－，後期鎮痛＋の3群間においても有意な差はなかった。 鎮静剤の種類については，プロポフォールが前期の81%，後期の88%の症例に使用されていた。ミダゾラムについては前期の17%，後期の17%の症例に使用されており，デクスメデトミジンは後期の35%の症例において使用されていた（Fig. 2）。 Frequency in the use of sedatives during the two periods. The percentages of frequency in the use of propofol, midazolam, and dexmedetomidine during the earlier and later periods are shown in the bar graph. Sedatives are partially double counted. In the earlier period, propofol and midazolam were used in 81% and 17% of the cases respectively. In the later period, propofol, midazolam, and DEX were used in 88%, 17% and 35% of the cases, respectively. DEX: dexmedetomidine 鎮痛剤については，前期においては全例使用されておらず，後期においては46%の症例に使用されていた。鎮痛剤の種類としては，デクスメデトミジンが後期患者全体の35%，フェンタニルが同26%の症例に使用されていた。 薬剤使用量については，プロポフォールが前期1.24mg/kg/hr，後期0.58mg/kg/hr，ミダゾラムが前期0.18mg/kg/hr，後期0.06mg/kg/hrとともに使用量は有意に減少していた（Fig. 3）。 Comparison of the dosage of propofol and midazolam between the two periods. The dosage of propofol and midazolam is shown in the bar graph. The dosage of the two drugs was significantly reduced between the two periods. The data are expressed as the mean±SE. * p<0.01 人工呼吸期間は，前期が35±3時間，後期が29±2時間であり有意に短縮していた（p<0.05）。ICU滞在期間については，前期が3.9±0.3日，後期が3.2±0.2日であったが，統計学的に有意ではなかった（Fig. 4）。 Comparison of the duration of mechanical ventilation and ICULOS between the two periods. A comparison of the duration of the mechanical ventilation and ICU–LOS between the earlier and later periods is presented in the bar graphs. The duration of mechanical ventilation in the later period was shorter than the earlier period. There was no difference in ICU–LOS between the two periods. ns, not significant compared with the earlier period. The data are expressed as the mean±SE. ICULOS: intensive care unit length of stay, ns: not significant * p<0.05 薬剤費用については，前期が3,650±570円，後期が4,600±1,140円と有意に高額となっていた（p<0.05）（Fig. 5）。 Comparison of the total drug costs between the two periods. A comparison of the total drug costs between the earlier and later period is presented in the bar graph. The total drug costs in the later periods were higher than in the earlier period. Continuous variables were expressed as the mean±SE. * p<0.05 前期，後期鎮痛－群，後期鎮痛＋群の3群比較においては，プロポフォールが前期は前述通り1.24mg/kg/hr，後期鎮痛－群0.43mg/kg/hr，後期鎮痛＋群0.80mg/kg/hrで，前期と比較して後期の両群において有意に少なかった。ミダゾラムが前期0.18mg/kg/hr，後期鎮痛－群0.03mg/kg/hr，後期鎮痛＋群0.07mg/kg/hrであり，前期と比較して後期の後期鎮痛－群において有意に少なかった。両薬剤ともに，後期の両群間で，鎮静剤の使用量に差はなかった。また人工呼吸期間は，前期35±3時間，後期鎮痛－群24±2時間，後期鎮痛＋群35±3時間であり，前期および後期鎮痛＋群に比較して後期鎮痛－群において有意に短かった。ICU滞在期間については，前期3.9±0.3日，後期鎮痛－群3.0±0.2日，後期鎮痛＋群3.5±0.3日であり，3群間に有意な差はなかった。さらに，薬剤費用については，前期3,650±570円，後期鎮痛－群909±145円，後期鎮痛＋群8,972±2,332円であり，前期および後期鎮痛－群に比較して後期鎮痛＋群において有意に多かった（Fig. 6）。 Comparisons of the dosage of propofol (A) and midazolam (B), the duration of mechanical ventilation (C) and ICU–LOS (D), and the total drug cost (E) among three groups; the earlier period, the later period without analgesic agents, and the later period with analgesic agents. Comparisons among three groups; the earlier period (Earlier), the later period without analgesic agents (Later analgesic –), and the later period with analgesic agents (Later analgesic +) are presented in the bar graphs. The data are expressed as the mean±SE. ICU–LOS: intensive care unit length of stay, ns: not significant * p<0.01, ** p<0.05 新しい鎮静鎮痛法の急性薬物中毒患者に対する影響として，人工呼吸期間の短縮，鎮静剤使用量の減量を認めた一方で鎮痛剤の使用例が増加し，総薬剤費用の増加を認めた。 人工呼吸期間の短縮については，過去の報告と同様であるが，ICU滞在期間については変化を認めなかった。Brookらは内科ICU患者に対してプロトコールを用いて浅い鎮静レベルで管理をした結果，人工呼吸期間が117時間から55.9時間に，ICU滞在期間が7.5日から5.7日に有意に短縮したと報告している 5。急性薬物中毒患者においては，人工呼吸期間，ICU滞在期間は内科系ICU患者と比較すると，前期からそれぞれ35時間，3.9日と長くはないが，新しい管理法によって人工呼吸期間は有意に短くなり，ICU滞在期間についても短くなる傾向を認めた。 薬剤使用量についてDe Jongheらは，内科・外科系ICU患者において，患者を覚醒させるアルゴリズムで管理したところ，人工呼吸管理に要したミダゾラムの使用量は有意に減少したとしている 12。本研究においても，プロポフォール，ミダゾラムの使用量はともに有意に減少しており，対象患者を急性薬物中毒患者に限定しても新しい管理方法は既存薬剤の使用量の減少につながっていた。 鎮痛剤使用例の増加については，前期において急性薬物中毒患者に対して鎮痛の評価は行っておらず，鎮痛薬を使用するという概念がなかったことと，後期において鎮痛スケールを用いて，鎮痛剤を積極的に使用する管理としたことが要因と考えられる。後期において鎮痛剤使用の有無で2群に分けて検討したが（Fig. 6），鎮静剤の使用量およびICU滞在期間には有意な差はみられなかった。その一方で，鎮痛剤を使用した症例群では，有意に人工呼吸期間は長くなり，薬剤費用は高額となっていた。鎮痛剤を使用した背景には，鎮痛スケールによる評価から，鎮痛剤が開始もしくは増量された場合が考えられ，鎮痛剤を使用しなかった患者群に比して，管理に難渋した症例が多く含まれている可能性がある。また，急性薬物中毒患者に対して，鎮痛剤を他の重篤患者と同様に投与するべきかについては議論の余地があると考える。急性薬物中毒患者は，背景に精神疾患があるケースが多く，疼痛が原因ではなく不安やせん妄が原因でスケールが陽性になった可能性が考えられ，今後鎮痛スケールの評価や適応について検討する必要があると考える。 一方で，新しい鎮静鎮痛管理法の問題点として薬剤費用の有意な増加を認めたが，その要因として後期から使用しているデクスメデトミジンの影響が考えられる。デクスメデトミジンについては薬剤費用がほかの薬剤に比べて顕著に高額である 14が，過去の報告例においては逆にデクスメデトミジンの経済的優位性が報告されているものもある 14, 15, 16。デクスメデトミジンを投与し浅い鎮静管理をすることによって，その他の薬剤で管理するより人工呼吸期間やICU滞在期間が短くなり，それによって医療費が抑えられるとしている。過去の報告のように人工呼吸期間やICU滞在期間を顕著に短縮することができれば，デクスメデトミジンの高いコストを相殺できる可能性があるが，急性薬物中毒患者においては，もともと人工呼吸期間やICU滞在期間が短く，高い薬剤費用を補うほどにはそれらを短縮できていない可能性がある。本研究においても，人工呼吸期間は時間単位では有意に短縮しているが，日数単位では短縮しておらず，またICU滞在日数も同様で，医療費の削減にはつながらなかったと考えられる。デクスメデトミジンはベンゾジアゼピン系薬剤と比較して人工呼吸期間，ICU滞在期間の短縮，せん妄発生頻度の減少につながるという報告 17, 18, 19, 20, 21を根拠として，ガイドラインでは使用が推奨されている 1, 2が，急性薬物中毒患者に対する有効性が示されているわけではなく，高いコストと臨床的な有益性のバランスを考えるとガイドライン通りの安易な選択には慎重である必要がある。 本研究のlimitationとして単施設での後方視的検討で，症例数が少ないことが挙げられる。 急性薬物中毒患者において新しい鎮静鎮痛管理法は，人工呼吸期間を短縮し，従来の鎮静薬の使用量は減少させるが，鎮痛剤を投与する必要があった症例では明らかに人工呼吸期間が長く，薬剤費用は割高となった。医療コストと臨床的有用性のバランスを考え，薬剤の選択には注意が必要である。 本論文において開示すべき利益相反はない。