Σχεδιασμός και ανάπτυξη νέων αναλόγων της εκλυτικής ορμόνης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (GnRH)

Abstract

Η Εκλυτική Ορμόνη της Ωχρινοτρόπου Ορμόνης (GnRH) παράγεται από τον υποθάλαμο και ρυθμίζει την αναπαραγωγική συμπεριφορά ζωικών οργανισμών. Η IGnRH-lll είναι μια μορφή της GnRH η οποία απομονώθηκε για πρώτη φορά από ένα είδος ιχθύων το Petromyzon marinus. Η GnRH-l και τα ανάλογα της χρησιμοποιούνται εκτεταμένα για τη θεραπεία ασθενειών οι οποίες σχετίζονται με τις φυλετικές ορμόνες συμπεριλαμβανομένων των ορμονοεξαρτώμενων καρκίνων. Πρόσφατα δεδομένα για άμεση δράση των ανάλογων της GnRH σε καρκινικά κύτταρα θέτουν νέα ερωτήματα και εγκαινιάζουν ένα νέο πεδίο έρευνας. Επιδιώκοντας τη συμβολή στη μελέτη των σχέσεων δομής-δραστικότητας της GnRH-l συντέθηκαν έντεκα νέα ανάλογα της με τροποποιήσεις στις θέσεις 4 και 6 μελετήθηκε η σταθερότητα τους στην πρωτεολυτική αποικοδόμηση, η δράση τους επί του πολλαπλασιασμού καρκινικών κυττάρων του προστάτη (PC3 και LNCaP) καθώς και η επίδραση των τροποποιήσεων στη διαμόρφωση των μορίων με NMR φασματοσκοπία. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η εισαγωγή Ν-μεθυλο-Ser στη θέση 4 αύξησε τη σταθερότητα των πεπτιδικών ανάλογων διατηρώντας την ανασταλτική επίδραση επί του πολλαπλασιασμού των PC3 και LNCaP κυττάρων σε επίπεδα όμοια με αυτή του Λεουπρολιδίου (εμπορικά διαθέσιμος αγωνιστής). Επιπλέον μελετήθηκε για πρώτη φορά τη διαμόρφωση της IGnRH-lll η οποία διαφέρει σημαντικά από αυτή της GnRH-l. Συντέθηκαν 22 νέα ανάλογα της IGnRH-lll με τροποποιήσεις σε διάφορες θέσεις καθώς και κυκλικά ανάλογα και μελετήθηκε η δράση αυτών επί του πολλαπλασιασμού των PC3 και LNCaP καρκινικών κυττάρων. Στην πλειοψηφία τους τα ανάλογα της IGnRH-lll είχαν όμοια η αυξημένη ανασταλτική δράση επί του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων του προστάτη σε σχέση με τη φυσική ορμόνη. Η μελέτη της επίδρασης των νέων ανάλογων της GnRH στην αναστολή του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων του προστάτη και παράλληλα η εξαγωγή διαμορφωτικών πληροφοριών συνεισφέρουν στην αδιάκοπη έρευνα των δομικών απαιτήσεων των ανάλογων της GnRH προσφέροντας νέες προοπτικές στον σχεδιασμό δραστικών ανάλογων της GnRH.