新規デュアルエンドセリン受容体拮抗薬マシテンタン（オプスミット<sup>®</sup>錠）の薬理学的特性及び臨床試験成績

Abstract

マシテンタン（製品名：オプスミット®錠）はActelion Pharmaceuticals Ltd.において創製された新規エンドセリン受容体拮抗薬（ERA：endothelin receptor antagonist）であり，肺動脈性肺高血圧症（PAH：pulmonary arterial hypertension）を効能・効果として，米国において2013年10月，欧州において2013年12月，本邦においては2015年3月に製造販売承認を取得した新規ERAである．マシテンタンはエンドセリン（ET：endothelin）A及びB受容体の両方に対して親和性を有し，競合的な阻害作用を示すデュアル拮抗薬である．マシテンタンは肺高血圧症（PH：pulmonary hypertension）の動物病態モデルにおいて，肺動脈圧，肺動脈肥厚，右室肥大，線維化の抑制及び生存期間の延長効果等を示し，その効力は既存治療薬であるボセンタン（製品名：トラクリア®錠）に比べて強いことが確認されている．安全性面においては，既存治療薬の課題である肝障害，末梢性浮腫等の懸念が少なく，また薬物代謝酵素に対する影響も臨床上考えられないことから，多剤併用治療の機会が多いPAH治療において非常に使用しやすい薬剤である．マシテンタンの臨床試験成績として，PAH患者742例を対象にした第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験（SERAPHIN試験：Study with Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome）において，マシテンタンは主要評価項目として設定した「最初のmorbidity/mortalityイベントの発現までの時間」を有意に延長した．これまでPAH治療薬の主要評価項目として用いられてきた6分間歩行距離（6MWD：6-minute walk distance）は副次的評価項目としたが，マシテンタンは主要評価項目及び副次的評価項目ともにプラセボ群に比べて有意な改善効果を示し，加えて忍容性も良好であった．本邦においてはPAH患者30例を対象にした第Ⅱ/Ⅲ相オープンラベル試験を実施し，マシテンタンは主要評価項目である肺血管抵抗（PVR：pulmonary vascular resistance）をベースラインに比べて有意に改善した．以上，マシテンタンは非臨床試験において強力な効力を示し，臨床試験においてはPAH治療の真のエンドポイントであるmorbidity/mortalityイベントの発現リスクの低下を初めて立証した薬剤である．忍容性も良好であり，今後のPAH治療における新たな選択肢として極めて有用性の高い薬剤となることが期待される．