非律動性不随意運動治療薬テトラベナジン（コレアジン<sup>®</sup>錠12.5 mg）の薬理学的特性と臨床効果

Abstract

テトラベナジン（TBZ）はモノアミン小胞トランスポーター（VMAT）のタイプ2（VMAT2）選択的阻害薬であり，中枢神経のVMAT2を強力に阻害し，モノアミン（ドパミン（DA），ノルアドレナリン（NA），セロトニン（5-HT））性神経伝達を減弱する．TBZは生体に投与された後，初回通過効果により，α-およびβ-ジヒドロテトラベナジン（HTBZ）の2種類の異性体に代謝されるが，TBZ，α-およびβ-HTBZは同等のVMAT2阻害活性を有することから，未変化体または代謝物の形で効力を発揮すると考えられる．TBZは，ラット脳内（線条体等）のモノアミン量を速やかに減少させ，その作用にはDA選択性が認められた．この作用は投与後15分で最大となり，2時間持続した．また，TBZのモノアミン涸渇作用には耐薬性が生じ難かった．ハンチントン病（Huntington’s disease：HD）患者の初期症状の一つである舞踏運動等の不随意運動は，大脳基底核の「直接路優位」（ドパミンD1（D1）受容体機能亢進）により誘発されると推察され，TBZはD1受容体機能の抑制により，効力を発現すると考えられる．TBZはHDモデル動物においても有効性を示した．TBZはヒト肝臓でα-およびβ-HTBZに代謝され，その後9-および10-デスメチルα-HTBZ，9-および10-デスメチルβ-HTBZへ代謝されると推定された．健康成人にTBZを単回経口投与した場合，活性代謝物であるα-HTBZおよびβ-HTBZ並びに主要代謝物である9-デスメチルβ-HTBZの血漿中濃度は，投与後2時間以内に最高血漿中濃度（Cmax）に達し，曝露量には用量直線性が認められた．一方，TBZの血漿中濃度は低く推移し，投与後4時間以降はほとんど血漿中からは検出されなかった．国内外でHD患者を対象として実施された第III相臨床試験では，TBZ投与により舞踏運動合計スコア（TCS）の有意な改善が認められ，長期投与においてその改善効果は維持された．以上のように，これまで国内においてはHDを適応とする治療薬はなかったが，TBZはHDに伴う舞踏運動の適応症を有する国内で唯一の治療薬としてHD患者の生活の質（quality of life：QOL）改善に役立つことが期待される．