안지오텐신 수용체 길항제 KR-31081의 특성에 관한 연구

Abstract

비펩타이드성 안지오텐신 수용체 길항제로 새롭게 개발된 KR-31081은 재조합 수용체 결합실험에서 기존 의약인 로사탄에 비하여 8.6배 이상의 월등한 효과를 나타내었으며, 기능성 혈관실험에서도 대조물질인 로자탄보다 혈관수축 억제효과가 10배 이상 탁월하였다. 이러한 KR-31081의 특징들은 제 1형의 안지오텐신 수용체에 특이적으로 나타났으며 제 2형의 안지오텐신 수용체에 대한 수용체 결합친화력이 발견되지 않았다. 기능성 혈관실험에서는 KR-31081이 안지오텐신에 의한 혈관수축 효과를 경쟁적으로 저하시켰지만 표준물질인 로자탄과는 달리 농도가 증가함에 따라 혈관자체의 최고 수축효과의 감소가 관찰되었다. 안지오텐신 수용체에 선택적으로 작용하는 것으로 나타난 KR-31081은 고혈압 및 혈관질환에 대한 연구 및 진단에 활용될 수 있을 것이라고 판단된다. The pharmacological profile of KR-31081, a nonpeptide <TEX>$AT_1$</TEX> selective angiotensin receptor antagonist, was investigated by receptor binding studies, functional in vitro assays with rabbit aorta. KR-31081 inhibited the specific binding of <TEX>$[^{125}I]\;[Sar^1,\;Ile^8]$</TEX>-angiotensin II to human recombinant <TEX>$AT_1$</TEX> receptor with an 8.6-fold greater potency than losartan (<TEX>$IC_{50}$</TEX>: 1.43 and 12.3 nM, respectively), but it did not inhibit the binding of [<TEX>$^{125}I$</TEX>] CGP 42112A to human recombinant <TEX>$AT_2$</TEX> receptor (<TEX>$IC_{50}$</TEX>: higher than <TEX>$10{\mu}M$</TEX> for both). The Hill coefficient for the competition curve of KR-31081 against <TEX>$AT_1$</TEX> receptor was not significantly different from unity (0.99). Scatchard analysis showed that KR-31081 interacted with human recombinant <TEX>$AT_1$</TEX> receptor in a competitive manner, as with losartan. In functional studies with rabbit aorta, KR-31081 competitively inhibited the contractile response to angiotensin II (<TEX>$pK_B$</TEX> values: 8.66) with 20-70% decrease in the maximum contractile responses, unlike losartan that showed competitive antagonism without any change in the maximum contractile responses to angiotensin II (<TEX>$pA_2$</TEX> values: 7.59). These results suggest that KR-31081 is a highly potent <TEX>$AT_1$</TEX> selective angiotensin II receptor antagonist with a mode of insurmountable antagonism to be developed as the exploratory potential of this compound.