Фармакофорный анализ структуры нового 1,3,4-тиадиазолиламидного производного вальпроевой кислоты

A S Malygin,V V Yasnetsov

doi:10.29234/2308-9113-2020-8-3-58-66

Abstract

Pharmacophoric analysis of the structure of valprazolamide, a 1,3,4-thiadiazolylamide derivative of valproic acid, was carried out. It was shown that the new valproate contains a substituted amide group, hydrophobic and electron-donor domеns – pharmacophores, determining its antiepileptic activity. Valproic acid has only a hydrophobic moiety. Modification of valproic acid by introducing an additional pharmacophore, 1,3,4-thiadiazole, into its structure leads to a decrease in toxicity and an increase in antiepileptic activity.

Highlights

It was shown that the new valproate contains a substituted amide group, hydrophobic and electron-donor domеns – pharmacophores, determining its antiepileptic activity
Modification of valproic acid by introducing an additional pharmacophore, 1,3,4-thiadiazole, into its structure leads to a decrease in toxicity and an increase in antiepileptic activity
Assessment of pharmacological activity and bioavailability of the new derivative 1,3,4-thiadiazole

Summary

Материалы и методы исследования

В работе исследовали N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпeнтанaмид – новое 1,3,4тиадиазолиламидное производное вальпроевой кислоты с лабораторным наименованием вальпразоламид. Масс-спектр (с использованием электроспрей ионизации – ESI): ESI+ – m/z 256,1 ([M + H]+); ESI– – m/z 254,0 ([M – H] –). Оценку фармакологической активности и токсичности вальпразоламида проводили в экспериментах на аутбредных мышах SNK обоего пола массой 19-21 г. Значение LD50 (полулетальной дозы) вальпразоламида и вальпроевой кислоты определяли методом пробит-анализа. Моделирование эпилепсии осуществляли с использованием отечественных [14] и зарубежных [15] рекомендаций. Оценку противоэпилептической активности проводили на моделях максимального электрошока, антагонизма с пентилентетразолом, изониазидом, тиосемикарбазидом, пилокарпином и камфорой. Для статистического анализа использовали «BioStat, 2009» (AnalystSoft; США). Для оценки типа распределения данных применяли W-критерий Шапиро-Уилка. При нормальном распределении данных использовали однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), при отсутствии нормального распределения – критерий Краскела-Уоллиса и U-тест Манна-Уитни. Расчет доз осуществляли методом пробит-анализа Финни с указанием 95% доверительного интервала

Результаты исследования и их обсуждение

Удлинение латентного периода судорог

ПТЗ опытов