Дизайн, синтез дипептидных миметиков 1-й петли фактора роста нервов и изучение их нейропротекторной и дифференцирующей активности <i>in vitro</i>

Abstract

Ранее в НИИ фармакологии имени В. В. Закусова был создан димерный дипептидный миметик наиболее экспонированной 4-й петли фактора роста нервов (NGF) гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) (ГК-2), активирующий специфические TrkA рецепторы и обладающий нейропротекторной активностью in vitro (10–5 – 10–9 М) и in vivo (0,1 – 10 мг/кг ip, po). В данной работе на основе бета-изгиба (-Lys32-Gly33-Lys34-Glu35-) 1-й петли NGF сконструирован и синтезирован ее миметик гексаметилендиамид бис-(N-аминокапроил-глицил-L-лизина) (ГК-6). В структуре ГК-6 был сохранен центральный дипептидный фрагмент бета-изгиба -Gly33-Lys34-, остаток -Lys32 заменен на его биоизостер — остаток 6-аминокапроновой кислоты и димерная структура NGF воспроизведена димеризацией по С-концу с помощью бивалентного гексаметилендиаминового спейсера. Для изучения связи структуры и активности ГК-6 проведена последовательная замена боковых групп а.о. пептида на водород и получены гексаметилендиамиды бис-(N-ацетил-глицил-L-лизина) (ГТС-611) и бис-(N-аминокапроил-глицил-глицина) (ГТС-613). Миметик ГК-6 и его аналог ГТС-613, содержащие в своей структуре N-аминокапроильный радикал, обладают нейропротекторным эффектом в концентрациях 10–6 и 10–5 М в условиях окислительного стресса на культуре нейронов HT22. Дипептид ГТС-611, в котором аминокапроильный фрагмент заменен на ацетильный, в этих условиях нейропротекторной активностью не обладал, что говорит о важности Lys32 в NGF для ее проявления. В отличие от миметика 4-й петли ГК-2, миметики 1-й петли ГК-6 и ГТС-611 проявляли дифференцировочную активность на клетках PC12.