새로운 베스타틴 유사체의 입체선택적 합성

Abstract

두 종류의 새로운 베스타틴(bestatin) 유사체를 <TEX>$\small{D}$</TEX>-leucine과 <TEX>$\small{D}$</TEX>-valine으로부터 효율적이면서 입체선택적으로 합성하였다. 아미노펩티데이즈 억제제인 베스타틴은 면역조절 효과를 보이며 급성백혈병 치료제로 상품화되어 있다. 주요 중간체인 trans-옥사졸리딘 메틸에스터 2a와 2b는 페닐설포닐나이트로메테인(<TEX>$PhSO_2CH_2NO_2$</TEX>)과 N-하이드록시 메틸기가 보호기로 도입된 <TEX>${\alpha}$</TEX>-아미노 알데하이드(4a와 4b) 간의 일련의 세 단계 연속반응과 연이은 가오존분해 반응으로부터 20 : 1 이상의 입체선택성으로 합성되었다. 2a와 2b의 가수분해 반응 후에 <TEX>$\small{L}$</TEX>-Leu-OMe와의 펩타이드 결합을 통하여 베스타틴의 새로운 유사체인 3a와 3b를 보호기가 도입된 형태로 얻었다. 이소부틸기와 이소프로필기를 갖는 두 종류의 새로운 베스타틴 유사체(1a와 1b)는 해당 <TEX>${\alpha}$</TEX>-아미노알데하이드 4로부터 높은 입체선택성으로 6단계에 걸쳐 각각 51%와 38%의 수율로 합성되었다. Two new analogs of bestatin were prepared from <TEX>$\small{D}$</TEX>-leucine and <TEX>$\small{D}$</TEX>-valine in a stereoselective and efficient way. An aminopeptidase inhibitor bestatin shows significant biological effects on immunomodulation and is marketed for the treatment of acute myelocytic leukemia. The key intermediates, trans-oxazolidine methyl esters 2a and 2b, were obtained with more than 20 to 1 stereoselectivity in a one-pot procedure by the three cascade reactions between N-hydroxymethyl protected <TEX>${\alpha}$</TEX>-amino aldehydes (4a and 4b) and phenylsulfonylnitromethane (<TEX>$PhSO_2CH_2NO_2$</TEX>) and the following in-situ ozonolysis. Basic hydrolysis of 2a and 2b, and then the peptide coupling with <TEX>$\small{L}$</TEX>-Leu-OMe produced the protected derivatives of two new bestatin analogs, 3a and 3b, respectively. The new isobutyl and isopropyl analogs of bestatin (1a and 1b) were produced in overall 51% and 38% yields, respectively, with high stereoselectivity from the corresponding protected <TEX>${\alpha}$</TEX>-amino aldehydes 4 in a six-step process.