Перспективы использования интраназального введения для доставки нейропептидов в головной мозг

Abstract

Преимуществами интраназального метода введения (ИМВ) лекарственных препаратов является неинвазивность, безболезненность, простота и удобство применения. Показаны основные подходы, связанные с решением задач по эффективной доставке в мозг пептидов через слизистую носа с учетом особенности анатомии и физиологии носовой полости. ИМВ позволяет обойти гематоэнцефалический барьер, но сталкивается с проблемой протеолиза пептидов под действием компонентов слизи обонятельного эпителия — с ферментативным барьером. В качестве реперных пептидов для экспериментов in vivo использовали Pro-Gly-Pro, Pro-Gly-Pro-Leu, семакс, селанк. В плазме крови крыс максимальное содержание Pro-Gly-Pro-Leu, семакса, Pro-Gly-Pro и селанка составило 0,54, 1,69, 1,30 и 1,04 % от введенного количества меченого пептида. В мозге крыс соответствующие значения для Pro-Gly-Pro-Leu, семакса, Pro-Gly-Pro и селанка достигали 0,0013, 0,13, 0,04 и 0,16 %. Для уменьшения протеолиза семакса при преодолении им ферментативного барьера в нем заменяли метионин на аланин, глицин, треонин и триптофан. Для повышения устойчивости семакса использовали также липосомы и ацетилирование N-концевой аминокислоты. Показано, что использование N-ацетил-семакса наиболее перспективно. Для экспериментов in vitro использовали лейцинаминопептидазу (в инкубационной среде через 60 мин содержалось 12,6 % семакса), дипептидную пептидазу (95,4 %), карбоксипептидазу B (96,8 %) и Y (51,0 %), ферменты назальной слизи (4,0 %), микросомальной фракции мозга (9,0 %) и плазму крови (0,7 %) крыс. При протеолизе семакса в основном образуются His-Phe-Pro-Gly-Pro, Phe-Pro-Gly-Pro, Pro-Gly-Pro.