Полиморфизм генов цитокинов как фактор предрасположености к развитию хронического гнойного среднего отита

Abstract

В последние десятилетия распространенность хронического гнойного среднего отита (ХГСО) заметно выросла. Значительная роль при воспалении, в том числе в патогенезе ХГСО, отводится клеточным медиаторам - цитокинам. Доказана роль полиморфизма генов цитокинов в развитии заболеваний, ассоциированных с воспалительными процессами. Цель работы - проанализировать взаимосвязь полиморфизма генов IL1В (С3953Т, С511Т, Т31С), IL10 (G1082A, C592A, C819T), IL6 (С174G) и TNFА (G308A) с развитием ХГСО и возрастным фактором начальных его проявлений. Методика. Распределение генотипов аллельных вариантов генов цитокинов (IL-1, IL-6, IL-10 и TNF-α) анализировали у 299 пациентов с ХГСО в зависимости от сроков начала заболевания (в возрасте до 14 лет, от 15 до 30 лет, старше 30 лет). Контрольную группу составили 183 здоровых добровольца с сопоставимым распределением по полу и возрасту. Для определения полиморфных вариантов генов IL1В (-3953, -511, -31), IL10 (-1082, -592, -819), IL6 (-174) и TNFА (-308) применяли метод ПЦР в режиме реального времени. Об ассоциации генотипов с заболеванием судили по величине отношения шансов (Odds Ratio (OR)) и коэффициентов Юла (Q) и контингенции (Фи, Φ). За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался p≤0,05. Результаты. Выявлено, что к развитию ХГСО предрасполагают полиморфные варианты генов цитокинов IL1В, IL10 и TNFА. Наиболее значимыми в формировании предрасположенности к развитию заболевания являются генотипы С/С полиморфизмов С3953Т и Т31С гена IL1В, А/А полиморфизма G1082A и Т/Т полиморфизма С819Т гена IL10. Полиморфные варианты генов IL1В (генотип C/C полиморфизмов С3953Т и Т511С) и IL10 (генотип А/A полиморфизма G1082A) сочетаются с дебютом ХГСО в возрасте до 14 лет. Полиморфизм C174G гена IL6 не оказывает предрасполагающего влияния на развитие болезни. Протективный эффект в отношении развития ХГСО связан с носительством гомозиготного генотипа Т/Т полиморфизмов С511Т и Т31С гена IL1В и гомозиготного генотипа G/G полиморфизма G1082A гена IL10. Заключение. К развитию ХГСО предрасполагают полиморфизмы генов про- и противовоспалительных цитокинов, дисбаланс которых обусловливает патологическое течение иммунного ответа и раннюю (в детском возрасте) клиническую манифестацию болезни. In recent decades, prevalence of chronic purulent otitis media has increased markedly. A significant role in inflammation, including the pathogenesis of chronic purulent otitis media, is assigned to the cellular mediators, cytokines. The predisposing role of cytokine gene polymorphism in development of inflammatory-associated diseases has been proven. Aim. To analyze the relationship of IL1B (C3953T, C511T, T31C), IL10 (G1082A, C592A, C819T), IL6 (C174G), and TNFA (G308A) gene polymorphisms with development of chronic purulent otitis media and the age of its primary manifestation. Methods. Distribution of genotypes of allelic variants in cytokine (IL-1, IL-6, IL-10 and TNF-α) genes was analyzed in 299 patients (129 men and 170 women aged 38.0 ± 4.3) based on the age of disease onset (with chronic purulent otitis media diagnosed at age of 14, from 15 to 30, and older than 30). The control group consisted of 183 sex- and age matched healthy volunteers. Genomic DNA was isolated from whole blood leukocytes. Real-time PCR was used for determination of polymorphic variants in IL1B (-3953, -511, -31), IL10 (-1082, -592, -819), IL6 (-174), and TNFA (-308) genes. The association of genotypes with the disease was evaluated by the odds ratio (OR) and the values of Yule (Q) and contingent (Phi, Φ) coefficients. The critical significance level for the statistical hypotheses tests was taken as <0.05. Results. IL1B, IL10, and TNFA cytokine gene polymorphisms predisposed to development of chronic purulent otitis media. The genotypes C/C of C3953T and T31C polymorphisms in the IL1B gene, A/A of G1082A polymorphism, and T/T of C819T polymorphism in the IL10 gene are the most significant ones in the predisposition to disease development. Polymorphic variants of IL1B (C/C genotype of C3953T and T511C polymorphisms) and IL10 (A/A genotype of G1082A polymorphism) genes are associated with the onset of chronic purulent otitis media at age of 14. The C174G polymorphism in the IL6 gene does not predispose to the disease. Protection from the development of chronic purulent otitis media is associated with carriage of the T/T homozygous genotype of C511T and T31C polymorphisms in the IL1B gene and the G/G homozygous genotype of G1082A polymorphism in the IL10 gene. Conclusion. Polymorphisms of pro- and anti-inflammatory cytokine genes predispose to the development of chronic purulent otitis media. An imbalance of these cytokines results in a pathological course of immune response and early (children) clinical manifestation of the disease.