Прогностическая модель риска развития гиперпролактинемии у пациентов с шизофренией на фоне антипсихотической терапии

Abstract

Использование антипсихотических средств ассоциировано с повышенным уровнем пролактина. Лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия (ГП) имеет не только краткосрочные, но и долгосрочные последствия, которые могут серьезно повлиять на качество жизни пациента. Клинические проявления ГП включают гинекомастию, галакторею, нарушения менструального цикла, сексуальные дисфункции, бесплодие, а также значимый рост вероятности развития остеопороза и онкологических заболеваний. В развитии данного побочного эффекта антипсихотической терапии участвуют не только экзогенные, но и генетические факторы. Целью данной работы было исследование клинических и молекулярно-генетических факторов развития лекарственно-индуцированной ГП и создание прогностической модели риска развития ГП, которая в перспективе может быть использована для оптимизации и персонализации назначаемой терапии при лечении шизофрении. Исследование проведено в выборке русских, проживающих в Западно-Сибирском регионе России, больных шизофренией (n=446). Средний возраст пациентов составил 41,5 ± 13,4 года (возрастной диапазон - от 18 до 65 лет). Клиническая симптоматика оценивалась по шкалам позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale - PANSS), общего клинического впечатления (Clinical Global Impression - CGI), оценки побочного действия (Udvalg for Kliniske Undersogelser Scale - UKU), на всех пациентов заполнялся модифицированный вариант карты стандартизированного описания больного шизофренией. На основании содержания гормона пролактина в сыворотке крови были выделены подгруппы пациентов с ГП (n=227) и с нормальным уровнем пролактина (n=219). Выполнен молекулярно-генетический анализ 88 полиморфных вариантов генов серотониновых (HTR2C, HTR3A, HTR3B, HTR6, HTR2A, HTR1A, HTR1B) и дофаминовых (DRD1, DRD2, DRD2/ANKK1, DRD3, DRD4) рецепторов, дофаминового транспортера SLC6A3, переносчика норадреналина SLC6A2, системы ферментов цитохромов P450 (CYP1A2*1F, CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP2C19*2), катехол-О-метилтрансферазы СОМТ, p-глутатион S-трансферазы GSTP1, ATXN1, KREMEN1 и пролактина PRL. Получена прогностическая модель с включением генетических маркеров «rs1176744» (HTR3B), «rs10042486» (HTR1A), «rs936461» (DRD4), «rs179997» (ATXN1), «rs1076562» (DRD2), «rs3773678» (DRD3), «rs167771» (DRD3), «rs1587756» (DRD3), «rs134655» (KREMEN1),»rs3892097» (CYP2D6*4), «rs1341239» (PRL), «rs4975646» (SLC6A3), «rs13333066» (SLC6A2), а также негенетических факторов, таких как пол, возраст и доза антипсихотика в хлорпромазиновом эквиваленте (CPZeq). Разработанную фармакогенетическую панель можно рассматривать в качестве биологического предиктора развития антипсихотик-индуцированной ГП при шизофрении до назначения фармакотерапии. The use of antipsychotics is associated with elevated prolactin levels. Drug-induced hyperprolactinemia (HP) has not only short-term, but also long-term consequences, which can seriously affect the patient’s quality of life. Clinical manifestations of HP include gynecomastia, galactorrhea, menstrual irregularities, sexual dysfunctions, infertility, as well as a significant increase in the likelihood of developing osteoporosis and cancer. Not only exogenous, but also genetic factors are involved in the development of this side effect of antipsychotic therapy. The aim of this work was to study the clinical and molecular genetic factors of the development of drug-induced HP and the creation of a prognostic model of the risk of developing HP, which in the future can be used to optimize and personalize the prescribed therapy in the treatment of schizophrenia. The study was conducted in populations of russians with schizophrenia (n = 446), living in the West Siberian region of Russia. The average age of patients was 41,5 ± 13,4 years (18 - 65 age range). Clinical symptoms were assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), the Clinical Global Impression scale (CGI), the side effect rating scale (Udvalg for Kliniske Undersogelser Scale - UKU), and a modified version of the card of a standardized description of patient with schizophrenia. Based on the results on the serum prolactin level patients were divided into subgroups: with HP (n = 227) and with normal prolactin levels (n = 219). Molecular genetic analysis of 88 polymorphic variants of serotonin receptors genes (HTR2C, HTR3A, HTR3B, HTR6, HTR2A, HTR1A, HTR1B) and dopamine receptors genes (DRD1, DRD2, DRD2 / ANKK1, DRD3, DRD4), dopamine transporter gene SLC6A3, noradrenaline transporter gene SLC6A2, genes of the cytochrome P450 enzymes (CYP1A2*1F, CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP2C19*2), gene of catechol-O-methyltransferase COMT, gene of glutathione S-transferase P (GSTP1), genes ATXN1, KREMEN1 and prolactin gene PRL was performed. A prognostic model was obtained with the inclusion of the genetic markers “rs1176744” (HTR3B), “rs10042486” (HTR1A), “rs936461” (DRD4), “rs179997” (ATXN1), “rs1076562” (DRD2), “rs3773678” (DRD3), “rs167771” (DRD3), “rs1587756” (DRD3), “rs134655” (KREMEN1), “rs3892097” (CYP2D6*4), “rs1341239” (PRL),”rs4975646” (SLC6A3),”rs1333302” (SLC6A2), as well as non-genetic factors such as gender, age and dose of antipsychotic in chlorpromazine equivalent (CPZeq). The developed pharmacogenetic panel can be considered as biological predictors of the development of antipsychotic-induced HP in schizophrenia before the appointment of pharmacotherapy.