Экспериментальное обоснование возможности прогнозирования развития нейродегенеративных заболеваний, в основе патогенеза которых лежит нарушение функции гамма-синуклеина

Abstract

Синуклеины - синаптические белки участвующие в процессе везикулярного транспорта и высвобождении медиаторов, в частности дофамина. Патологическая агрегация членов этого семейства ассоциирована с развитием ряда нейродегенеративных заболеваний (НДЗ), а для γ-синуклеина показана также связь с развитием глаукомы. На данный момент не существует доступных диагностических методов, позволяющих выявлять группы риска развития НДЗ или других заболеваний, связанных с нарушением функции γ-синуклеина. Сложность разработки таких методов объясняется тем, что диагноз НДЗ ставится при появлении клинических признаков заболевания, когда процесс уже практически необратим. Цель исследования - экспериментальное обоснование возможности прогнозирования нарушения функции γ-синуклеина по влиянию регуляторов адренергической и дофаминергической системы на уровень внутриглазного давления (ВГД). Методика. На линии мышей с инактивированным геном, кодирующим γ-синуклеин (γ-KO), разработан способ диагностики нарушения функции данного белка, включающий определение внутриглазного давления (ВГД) до и после инстилляции в конъюнктивальную полость регуляторов дофаминергической системы. Результаты. У мышей γ-KO выявлено значительное снижение ВГД в ответ на инстилляцию Мелатонина 0,1%, Галоперидола 0,2%, и Дофамина 10% по сравнению с мышами дикого типа. Заключение. Предложенный способ измерения ВГД после инстилляции препаратов, влияющих на метаболизм дофамина, позволяет выявлять и прогнозировать развитие недостаточности функции γ-синуклеина и его влияние на регуляцию внутриглазного давления. Предлагаемый метод позволяет формировать группы риска для динамического наблюдения и выбора превентивных лечебных мероприятий. Synucleins are a family of synaptic proteins involved in vesicular transport and release of neurotransmitters, particularly dopamine. Pathological aggregation of these proteins is associated with development of several neurodegenerative diseases (NDD), and gamma-synuclein was shown to be related with glaucoma. At present, there are no available diagnostic methods for identifying groups at risk of NDD or other diseases related with γ-synuclein dysfunction by the effect of adrenergic and dopaminergic regulators on intraocular pressure (IOP). A difficulty in developing such methods is that NDDs are diagnosed by clinical symptoms when the process is already practically irreversible. The aim of this study was experimental justification of a possibility for predicting the γ-synuclein dysfunction by the effect of adrenergic and dopaminergic regulators on IOP. Methods. A strain of knockout mice with inactivated gamma-synuclein gene (gamma-KO) was used for developing a method for detection of γ-synuclein dysfunction. The method included measurement of IOP before and after instillation of drugs regulating the dopaminergic system activity. Results. Gamma-KO mice showed a statistically significant decrease in IOP following the instillation of 0.1% Melatonin, 0.2% Haloperidol, or 10% Dopamine compared to the wild type control. Conclusion. The suggested method allows detecting and predicting the development of γ-synuclein dysfunction and its influence on the IOP regulation and, thus, to identify groups of risk to be monitored and preventively treated.