Das Alarmon Diadenosintetraphosphat als Cosubstrat für die AMPylierung von Proteinen

Abstract

AbstractDiadenosinpolyphosphate (ApnAs) sind nicht‐kanonische Nukleotide, deren zelluläre Konzentrationen bei Stress als Signal eines homöostatischen Ungleichgewichts ansteigen und die daher als Alarmone bezeichnet werden. Ihre zelluläre Rolle ist nur unzureichend verstanden. In dieser Arbeit haben wir untersucht, ob ApnAs als Cosubstrat für die AMPylierung von Proteinen verwendet werden. AMPylierung ist eine posttranslationale Modifikation, bei der Adenosinmonophosphat (AMP) auf Proteine übertragen wird. Beim Menschen ist die AMPylierung, die durch den AMPylator FICD mit ATP als Cosubstrat vermittelt wird, eine Reaktion auf ER‐Stress. Hier zeigen wir, dass Ap4A für die AMPylierung durch FICD effizient verwendet wird. Durch chemische Proteomik unter Verwendung einer neuen chemischen Sonde haben wir neue potenzielle AMPylierungsziele identifiziert. Interessanterweise haben wir festgestellt, dass sich die AMPylierungsziele von FICD je nach Nukleotid‐Cosubstrat unterscheiden können. Diese Ergebnisse könnten darauf hindeuten, dass sich die Signalübertragung bei erhöhten Ap4A‐Spiegeln während zellulärem Stress von derjenigen bei niedrigen Ap4A Konzentrationen unterscheidet, und damit eine Reaktion auf extrazelluläre Signale ermöglicht.