Нові мішені фармакологічної корекції когнітивних розладів за умов пренатальної дії гіпоксії

Abstract

В огляді наведено сучасні концепції механізмів пошкоджень клітин головного мозку за умов пренатального впливу хронічної гіпоксії. На основі сучасних даних про механізми адаптації організму до стану гіпоксії пропонуються нові перспективні напрями пошуку ефективних лікарських засобів для фармакологічної корекції наслідків пренатальної гіпоксії. Пренатальна гіпоксія є найпоширенішою причиною смертності та інвалідності новонароджених дітей. Хронічна пренатальна гіпоксія призводить до значних змін у розвитку когнітивних функцій у постнатальному періоді життя, які базуються на морфологічних змінах у структурах мозку, що беруть участь у навчанні та пам'яті. Результати досліджень останніх років внесли великий вклад у розкриття механізмів формування стану гіпоксії різного генезу та індукованих нею порушень метаболічних і функціональних процесів на рівні клітини й субклітинних структур. Визначено ряд морфофункціональних детермінант (специфічні рецептори, регуляторні білки, внутрішньоклітинні ферменти, мітохондріальні іонні канали і т. д.), які беруть безпосередню участь у розвитку термінової та довготривалої адаптації клітини й усього організму до гіпоксії. Аналіз літератури з досліджень молекулярних механізмів дії пренатальної гіпоксії показав, що основою гіпоксичних уражень головного мозку новонароджених є каскад біохімічних і молекулярних процесів, що призводять до ексайтотоксичності, окиснювального та нітрозуючого стресів і запалення. Одночасно з цим за гіпоксії починають функціонувати й компенсаторно­пристосувальні механізми, що підвищують стійкість організму до дефіциту кисню. В огляді особливу увагу приділено обговоренню даних щодо ролі молекулярних детермінант ендогенної нейропротекції, таких як HSP70 і HIF­1a. Транскрипційна система HIF­1 є ключовим регулятором адаптивних механізмів відповідей на гіпоксію на локальному та системному рівнях. Зміни в експресії генів HIF­1 у пренатальному розвитку запускають епігенетичні механізми, що призводять до негативних змін у розвитку нервової системи. Важливим компонентом системи ендогенної нейропротекції є сімейство білків теплового шоку HSP70, які сприяють широкому спектру процесів фолдингу, рефолдингу білків, мембранній транслокації органелярних і секреторних білків, а також здійснюють контроль за активністю регуляторних білків. Вплив HSP на стабілізацію HIF­1 забезпечує активацію процесів проліферації, апоптозу, ангіогенезу за умов гіпоксії. Білки HSP70 / HIF­1a­ системи можуть бути специфічними мішенями для впливу фармакологічних агентів з метою регуляції процесів адаптації організму до гіпоксії. Тому пошук нових ефективних нейропротекторних засобів повинен бути спрямований на активацію HSP70/HIF­1a­системи та використання агентів, здатних забезпечувати модуляцію генів, що кодують синтез білків HSP70 і HIF­1a.